Blutstammzellen, die Wissenschaftler auch hämatopoetische Stammzellen (HSCs) nennen, befinden sich hauptsächlich im Knochenmark. Diese einzigartigen und seltenen Zellen sind der Schlüssel für die Blutproduktion während unseres gesamten Lebens, insbesondere bei proliferativem Stress wie Virusinfektionen oder Verletzungen, die Blutstammzellen dazu veranlassen, unser Blutsystem mit neuen Zellen aufzufüllen. In Abwesenheit von Stress bleiben die meisten Blutstammzellen inaktiv oder ruhen, um ihr einzigartiges Potenzial zur Bildung reifer Zellen in unserem Blut zu schützen. Das Labor von Dr. Nina Cabezas-Wallscheid am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg hat einen Signalweg entdeckt, die diesen Ruhezustand bewahrt und die Funktion menschlicher Blutstammzellen reguliert. Die Studie von Cabezas-Wallscheid, die auch Mitglied des Exzellenzclusters CIBSS – Centre for Integrative Biological Signalling Studies an der Universität Freiburg ist, sowie ihren Kooperationspartnern ist in der Fachzeitschrift Nature Cell Biology erschienen.

Eine seltene Population innerhalb menschlicher HSCs

Im hämatopoetischen System der Maus werden HSCs basierend auf ihrem Ruhegrad unterschieden: dormante HSCs befinden sich im tiefsten Ruhezustand und haben im Vergleich zu aktiven HSCs höhere Stammzelleigenschaften. Beim Menschen wurde diese Unterscheidung bisher jedoch nie beobachtet. Dr. Nina Cabezas-Wallscheid und ihr Team untersuchen das menschliche hämatopoetische System, um unser Verständnis davon zu vertiefen, wie der menschliche Körper auf Stress reagiert. „Mit modernsten Technologien wie der Einzelzell-RNA-Sequenzierung konnten wir diese seltenen HSCs mit einer viel höheren Auflösung untersuchen. Dieser Ansatz ermöglichte es uns, Hunderte von HSCs gleichzeitig zu analysieren, und wir stellten fest, dass selbst innerhalb einer hochgereinigten HSC-Population immer noch ein hohes Maß an Heterogenität bestand. Wir konnten beobachten, dass Stammzelldormanz eine Eigenschaft war, die einen Teil dieser Heterogenität erklären könnte.“ so Dr. Nina Cabezas-Wallscheid. Es wurde zuvor gezeigt, dass der Oberflächenrezeptor namens GPRC5C in Maus-dormante HSCs angereichert ist, obwohl seine Funktion beim Menschen unklar war. „Tatsächlich haben wir herausgefunden, dass GPRC5C menschliche dormante HSCs anreichert, und dass dies auch eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Stammzelldormanz und folglich der Stammzellfähigkeit spielt“, sagte Yu Wei Zhang, der Erstautor der Studie.

Hyaluronsäure kann proliferativem Stress vorbeugen.

Ein Molekül namens Hyaluronsäure ist ein wichtiger Bestandteil des Knochenmarks. „Zu Beginn unserer Studie war unbekannt, welches Molekül an GPRC5C bindet. Mithilfe biochemischer Assays entdeckten wir, dass Hyaluronsäure in der Lage sein könnte, an GPRC5C zu binden. Wir fanden auch heraus, dass Hyaluronsäure mit GPRC5C interagiert, um den Ruhezustand zu gewährleisten und ihre Stammzellfähigkeit während proliferativem Stress aufrechtzuerhalten“, sagte Julian Mess, der Zweitautor der Studie.

Das Forschungsteam von Dr. Nina Cabezas-Wallscheid entdeckte die Hyaluronsäure-GPRC5C-Signalachse als Regulator des menschlichen HSC-Ruhezustands. „Unser nächster Schritt wird es sein zu verstehen, ob diese Signalachse im Zusammenhang mit krankhafter Hämatopoese, wie der akuten myeloischen Leukämie, verändert ist“, sagte Dr. Nina Cabezas-Wallscheid.

In ihrem Projekt am Exzellenzcluster CIBSS - Centre for Integrative Biological Signalling Studies an der Universität Freiburg untersucht Cabezas-Wallscheid die Rolle von Gprc5c bei der Regulierung hämatopoetischer Stammzellen in Mäusen. Die neue Studie gibt Aufschluss darüber, wie sich die in diesem Projekt analysierten Signalwege auf den Menschen übertragen lassen. Fünf CIBSS-Mitglieder sind an der Veröffentlichung beteiligt, darunter Dr. Susana Minguet von der Universität Freiburg und Prof. Dr. Dominic Grün vom Würzburger Institut für Systemimmunologie sowie Julian Meß, Doktorand im CIBSS-Track in Cabezas-Wallscheids Labor. Die Kooperation wurde innerhalb der CIBSS-Gemeinschaft initiiert und ist ein gutes Beispiel für den Austausch, den der Cluster ermöglicht.

Originalpublikation:

Zhang, Y.W., Mess, J., Aizarani, N. et al. Hyaluronic acid–GPRC5C signalling promotes dormancy in haematopoietic stem cells. Nat Cell Biol (2022). doi.org/10.1038/s41556-022-00931-x

Originale Pressemitteilung:

www.ie-freiburg.mpg.de/5720057/news_publication_18822634_transferred