Der NSL-Komplex reguliert Tausende von Genen, sowohl in Fruchtfliegen als auch Säugetieren. Schaltet man die Gene von NSL-Komponenten aus, führt das zum Tod des Organismus. Das erklärt auch den Namen des NSL-Komplexes, dessen Abkürzung für „Non-Specific Lethal“ steht (engl. für „unspezifisch tödlich“). Freiburger Forschende fanden nun heraus, dass der NSL-Komplex ein wichtiger Regulator von Genen ist, die das Transportsystem innerhalb von Zell-Zilien steuern. Außerdem fanden die Forscher*innen heraus, dass diese NSL-regulierten Gene für die Funktion von Podozyten essentiell sind. Podozyten sind  ein hochspezialisierter Zelltyp der Niere und besitzen keine Zilien. Diese Erkenntnisse haben wichtige Implikationen für Ziliopathien und Nierenerkrankungen.

Zilien sind dünne Ausstülpungen der Oberflächen von Zellen. Zu ihren vielfältigen Funktionen gehören zum Beispiel die Wahrnehmung mechanischer und chemischer Signale. Die Pathogenese einer großen Gruppe Krankheiten lässt sich auf eine eingeschränkte Funktion von Zilien zurückführen. Ziliopathien können Symptome wie Hörverlust, Sehstörungen, Fettleibigkeit, Nierenerkrankungen oder geistige Behinderungen beinhalten.

Im Inneren von Zilien gibt es ein Transportsystem, das Moleküle zwischen dem Zellkörper und der Zilienspitze transportiert, um eine konstante Materialversorgung für die Bildung und Funktion von Zilien zu gewährleisten. Mutationen in Genen, die Bestandteile dieses Transportsystems kodieren, können Ziliopathien auslösen. In ihrer aktuellen Studie in der Fachzeitschrift Science Advances identifiziert das Labor von Prof. Dr. Asifa Akhtar den NSL-Komplex als wichtigen Transkriptionsregulator von Genen, die in verschiedenen Zellen für das intraziliäre Transportsystem wichtig sind. Akhtar ist Direktorin des MPI für Immunobiologie und Epigenetik in Freiburg, Honorarprofessorin an der Universität Freiburg und Mitglied des Exzellenzclusters CIBSS – Centre for Integrative Biological Signalling Studies.

Der NSL-Komplex ermöglicht den intraziliären Transport

Der NSL-Komplex ist ein zentraler epigenetischer Regulator, der Tausende von Genen in Fruchtfliegen, Mäusen und Menschen kontrolliert. Die meisten Funktionen des Komplexes sind jedoch noch unbekannt und werden erst seit kurzem erforscht. „Frühere Forschungsergebnisse aus unserem Labor deuten darauf hin, dass der Komplex viele Prozesse steuert, die für die Entwicklung des Organismus und die zelluläre Homöostase entscheidend sind,“ sagt Akhtar.

Der NSL-Komplex besteht aus mehreren Proteinen und ist eine sogenannte Histonacetyltransferase (HAT), also ein Enzym, das Gene für die Aktivierung vorbereitet. „Man muss sich die Genregulation als eine Art Teamleistung von verschiedenen Teammitgliedern vorstellen. Ein wichtiger Akteur ist der NSL-Komplex. Er markiert die Histonproteine, um die die DNA im Zellkern gewickelt ist. Diese Markierungen signalisieren anderen Regulatoren, bestimmte Gene der DNA einzuschalten. Wir haben nun herausgefunden, dass der NSL-Komplex genau das für eine Gruppe von Genen tut, die am Materialtransport im Zilium beteiligt sind,“ sagt Tsz Hong Tsang, der Erstautor der Studie.

Die Zelle braucht Komponenten des NSL-Komplexes, um Zilien zu bilden

In der aktuellen Studie verwendete das Freiburger Forschungsteam  Zellen von Mäusen, um die Auswirkungen eines Verlusts des NSL-Komplexes auf die Funktion von Zellen zu untersuchen. In der aktuellen Studie verwendete das Freiburger Forschungsteam  Zellen von Mäusen, um die Auswirkungen eines Verlusts des NSL-Komplexes auf die Funktion von Zellen zu untersuchen. Sie fanden heraus, dass Fibroblastenzellen, denen die NSL-Komplex-Komponente KANSL2 fehlt, weder die Transportgene aktivieren noch Zilien ausbilden können. „Weil Zilien wichtige Knotenpunkte für die Signalwahrnehmung und -Verarbeitung sind, führt der Verlust von KANSL2 zum Beispiel dazu, dass Zellen nicht in der Lage sind, den Sonic-Hedgehog-Signalweg zu aktivieren. Dieser spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung Embryonalentwicklung, Zelldifferenzierung und auch bei Krebs,“ sagt Akhtar.

Der Verlust von NSL hat auch Folgen für Zellen ohne Zilien

Eingeschränkte Funktionen des NSL-Komplexes haben auch Auswirkungen auf Zellen ohne Zilien: „Interessanterweise entdeckten wir, dass auch Podozyten intrazelluläre Transportgene exprimieren, die vom NSL-Komplex reguliert werden. Wir haben uns also gefragt, was passiert, wenn dieser Zelltyp diese Gene nicht anschalten kann,“ sagt Tsang.

Die Forschenden fanden, dass der Verlust von KANSL2-in Mäusepodozyten zu Veränderungen in der Mikrotubuli-Dynamik der Zellen führt. Mikrotubuli sind Komponenten des Zellskeletts und auch wichtig für den intraziliären Transport. Obwohl reife Podozyten keine Zilien haben, verfügen sie über spezialisierte Zellfortsätze, sogenannte primäre und sekundäre Fortsätze. Ihre Funktionen hängen auch von Komponenten des Zytoskeletts ab. Obwohl die Defekte scheinbar milder sind als die in Zelltypen mit Zilien, konnte die Forschungsgruppe Akhtars nachweisen, dass die Defekte des Zytoskeletts wahrscheinlich Ursache für die schweren Glomerulopathien und Nierenversagen sind, die bei Mäusen ohne NSL-Komplex beobachtet wurden. Diese und andere Funktionen der intraziliären Transportgene könnten zukünftig auch dazu beitragen, die Komplexität der Symptome von Ziliopathien zu erklären, die biologische und klinische Studien immer noch vor Herausforderungen stellen. Die neuen Erkenntnisse können daher auch zu klinischen Anwendungen beitragen.

Originalpublikation

Tsang TH, Wiese M, Helmstädter M, Stehle T, Seyfferth J, Shvedunova M, Holz H, Walz G, Akhtar A. Transcriptional regulation by the NSL complex enables diversification of IFT functions in ciliated versus nonciliated cells. In: Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.adh5598

CIBSS- Profil von Prof. Dr. Asifa Akhtar

Original Pressemitteilung